¿Cómo se investiga una enfermedad cuando afecta a tan pocas personas que todavía no se conoce bien su evolución?
Esta es una de las principales dificultades a las que se enfrenta la investigación de enfermedades ultrarraras como el Síndrome Multisistémico de Disfunción del Músculo Liso (MSMDS), del que apenas se conocen unas decenas de casos en todo el mundo.
Saber qué complicaciones pueden aparecer, cuándo suelen manifestarse o cómo cambian con el paso de los años es fundamental para mejorar la atención médica y desarrollar futuros tratamientos. Sin embargo, cuando hay tan pocos pacientes, reunir esa información no resulta sencillo.
Precisamente para responder a estas preguntas existen los estudios de historia natural.
¿Qué es un estudio de historia natural de una enfermedad?
Un estudio de historia natural es una investigación médica observacional que permite conocer cómo se manifiesta y evoluciona una enfermedad a lo largo del tiempo.
Para ello, los investigadores recopilan información sobre los síntomas, las complicaciones, los antecedentes médicos, las características genéticas y los resultados de distintas pruebas clínicas. Estos estudios suelen desarrollarse durante varios años, con evaluaciones periódicas que permiten comparar los resultados obtenidos en distintos momentos e identificar cambios en la evolución de la enfermedad.
La principal diferencia respecto a un ensayo clínico es que un estudio de historia natural no busca probar un tratamiento experimental. Su finalidad es comprender la enfermedad: conocer su evolución, identificar patrones y detectar posibles diferencias entre pacientes.
Esta información constituye una base importante para orientar futuras investigaciones.
¿Para qué sirve un estudio de historia natural?
Conocer la evolución de una enfermedad ayuda a los investigadores a comprender no solo qué complicaciones pueden producirse, sino también cuándo aparecen, cómo progresan y qué factores pueden influir en su desarrollo.
Gracias a estos estudios es posible:
Mejorar el diagnóstico, identificando las primeras manifestaciones de la enfermedad.
Anticipar posibles complicaciones, al conocer en qué momentos y con qué frecuencia pueden aparecer.
Orientar el seguimiento médico, entendiendo qué órganos pueden verse afectados y cómo evolucionan sus alteraciones.
Preparar futuros ensayos clínicos, estableciendo qué cambios deben medirse para comprobar si un tratamiento funciona.
En las enfermedades ultrarraras, donde cada paciente puede aportar información difícil de obtener de otro modo, estos estudios tienen un valor especial.
Reunir datos de personas de diferentes edades y con distintas manifestaciones permite construir una imagen más completa de la enfermedad, algo que no siempre es posible a partir de casos aislados.
El estudio de historia natural de ACTA2 y MSMDS en Boston
El gen ACTA2 está relacionado con distintas enfermedades vasculares. Algunas de sus variantes patogénicas, especialmente las que afectan a la arginina en la posición 179 (R179), provocan el Síndrome Multisistémico de Disfunción del Músculo Liso (MSMDS).
Este síndrome puede afectar a diferentes órganos y sistemas del cuerpo. Entre sus manifestaciones se encuentran las pupilas dilatadas, determinadas cardiopatías congénitas y alteraciones vasculares que pueden provocar ictus infantiles, aneurismas y disecciones aórticas.
Sin embargo, no todas las variantes de ACTA2 provocan MSMDS. Otras pueden estar asociadas a enfermedades vasculares con características y evolución diferentes.
Para comprender mejor estas alteraciones, la doctora Patricia Musolino y su equipo del Massachusetts General Hospital de Boston desarrollan un estudio internacional de historia natural titulado A Retrospective and Prospective Natural History of Genetic Vasculopathies.
Aunque el MSMDS es uno de los principales focos de esta investigación, el estudio también contempla la participación de personas con otras variantes patogénicas de ACTA2.
El objetivo es recopilar información que permita conocer mejor la evolución de las manifestaciones vasculares y de las alteraciones que afectan a otros órganos, así como identificar diferencias y patrones comunes entre pacientes.
Para conseguirlo, el estudio, registrado como NCT06552052 en ClinicalTrials.gov, combina dos formas complementarias de investigación.
Estudio retrospectivo: reconstruir la evolución de la enfermedad
La primera parte del estudio de historia natural consiste en revisar los historiales médicos de los participantes, desde sus primeros años de vida.
A través de diagnósticos, pruebas, síntomas y complicaciones documentadas, se reconstruye la evolución de la enfermedad en cada paciente.
Esta revisión determina qué manifestaciones aparecieron primero, cómo progresaron y qué diferencias existen entre unas personas y otras.
Estudio prospectivo: seguir la evolución de la enfermedad
La segunda parte mira hacia el futuro.
Mediante evaluaciones médicas y pruebas periódicas, los investigadores recopilan nuevos datos para observar cómo evoluciona la salud de los participantes.
De este modo, se pueden identificar cambios, detectar nuevas manifestaciones de la enfermedad y analizar la progresión de las complicaciones a lo largo del seguimiento.
¿Cómo es participar en un estudio de historia natural? La experiencia de Jimena
Para entender mejor cómo se desarrolla este tipo de investigación, podemos acercarnos a la experiencia de Jimena, la niña que inspiró la creación de la asociación Qué Pupilas Más Grandes Tienes.
Jimena comenzó a participar en este estudio en 2024, con un seguimiento programado durante tres años. Su participación ha supuesto viajar junto a su familia desde Europa hasta Boston para realizar numerosas evaluaciones médicas concentradas en cinco días, con pruebas como:
- Extracción de células mediante biopsia
- Evaluaciones neuropsicológicas y físicas
- Resonancias magnéticas y TAC
- Pruebas de inclinación en mesa basculante
Cada una de estas evaluaciones aporta información que, junto con los datos de otros pacientes, puede ayudar a comprender mejor el MSMDS y su evolución.
¿Por qué son tan importantes estos estudios para desarrollar tratamientos?
Para saber si un tratamiento funciona, primero hay que entender qué ocurre cuando la enfermedad sigue su evolución habitual.
Los investigadores necesitan conocer qué cambios pueden esperarse con el paso del tiempo y cuáles podrían indicar que una terapia está modificando su curso. Sin esa información, resulta mucho más difícil interpretar los resultados de un ensayo clínico.
Por eso, uno de los objetivos de los estudios de historia natural es identificar biomarcadores, es decir, características o señales que pueden medirse para conocer el estado de una enfermedad o seguir su evolución.
También ayudan a definir qué resultados deberían evaluarse en futuros ensayos clínicos y durante cuánto tiempo sería necesario realizar el seguimiento.
En el caso del MSMDS y de otras enfermedades asociadas a ACTA2, disponer de esta información es especialmente importante, ya que el reducido número de pacientes y la diversidad de manifestaciones hacen más complejo el diseño de los estudios.
Para las familias que participan, supone contribuir a un conocimiento que va más allá de cada caso individual. Los datos reunidos permiten comprender mejor estas enfermedades y generar una base científica de la que puedan beneficiarse las investigaciones futuras.
Porque, antes de intentar cambiar la evolución de una enfermedad, es necesario comprender cómo evoluciona.
