Investigación en MSMDS y ACTA2:
aliviar hoy, corregir mañana
Las mutaciones ACTA2 y el MSMDS son enfermedades ultra-rara con financiación muy limitada. Aun así, en los últimos años algunos laboratorios de referencia han comenzado a unir esfuerzos para:
- Observar y comprender cómo evoluciona la enfermedad.
- Aliviar los síntomas actuales y mejorar la calidad de vida
- Corregir la mutación genética y curar el MSMDS
Estos esfuerzos se traducen hoy en las siguientes líneas de investigación, activas en la actualidad.
Observar para comprender
Historia Natural del MSMDS
El equipo de la Dra. Patricia Musolino (MGH) puso en marcha en 2024 el primer estudio internacional de la historia natural del MSMDS con la intención de:
- Recolectar datos clínicos y genéticos de pacientes con MSMDS.
- Responder a preguntas clave sobre la evolución de la enfermedad.
- Identificar biomarcadores fiables para medir la progresión.
- Preparar el terreno para futuros ensayos clínicos con fármacos o terapias génicas.
En las enfermedades raras, contar con datos sólidos de historia natural es una de las herramientas más importantes para acelerar el desarrollo de nuevos tratamientos.
Los últimos resultados del estudio fueron compartidos durante la conferencia internacional celebrada en Danvers, EE.UU, en junio de 2025:
El estudio se compone de decenas de pacientes online y más de una docena de familias que colaboran en persona con evaluaciones médicas en Boston.
Investigación para aliviar síntomas
Aunque todavía no existe un medicamento específico para MSMDS ni ACTA2, diferentes investigaciones están probando terapias que podrían fortalecer el músculo liso y reducir el riesgo de complicaciones vasculares.
Fármaco de reposicionamiento: Ribósido de nicotinamida (NR)
El ribósido de nicotinamida (NR), un derivado de la vitamina B3 y precursor de NAD⁺, se está evaluando actualmente como una posible estrategia terapéutica para las enfermedades relacionadas con ACTA2.
Este enfoque parte de la evidencia de que las alteraciones en la producción de energía celular y la disfunción mitocondrial podrían contribuir al comportamiento anómalo de las células del músculo liso en el MSMDS.
Los estudios preclínicos en ratones han mostrado resultados prometedores, entre ellos:
- Reducción de la mortalidad asociada al ictus
- Neuroprotección
- Mejora de la función vascular
- Mejora funcional multisistémica
Estos hallazgos impulsaron un ensayo clínico con Niagen®, una formulación de NR de grado clínico autorizada por la FDA para investigación. Dado que el NR cuenta ya con un perfil de seguridad conocido, esta línea representa una vía de investigación relativamente cercana a la práctica clínica.
El ensayo está liderado por la Dra. Dianna Milewicz y su equipo en Houston y se encuentra actualmente en fase de reclutamiento.
Más detalles sobre el ensayo clínico
Terapia molecular dirigida: Sapropterina
La sapropterina es un fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento pediátrico de la fenilcetonuria (PKU) que ahora se está explorando como posible tratamiento para el MSMDS.
Los primeros resultados en estudios preclínicos sugieren:
- Prevención de aneurismas aórticos
- Reducción de la tortuosidad vascular
- Mejora del flujo sanguíneo cerebral
- Aumento de los niveles de energía
- Mejora de la motilidad intestinal y la digestión
Algunos pacientes ya están recibiendo sapropterina sin prescripción médica (off-label) tras valorarlo con sus equipos y los especialistas.
Investigadores y médicos trabajan ahora para ampliar la evidencia científica sobre su uso en MSMDS, con el objetivo de facilitar en el futuro tanto su acceso como su cobertura para los pacientes [3] [4].
Últimos resultados del estudio
Terapia inhibitoria sRNA
En este modelo de terapia, un tipo de ARN dirigido busca bloquear actividad genética dañina y mejorar el comportamiento anómalo de las células del músculo liso.
Este tipo de enfoque ya se utiliza en otros contextos de enfermedad vascular humana, lo que lo convierte en una vía especialmente interesante para el futuro desarrollo traslacional.
Actualmente se está trabajando en pruebas con tejido vascular humano, estudios en ratón y posibles vías de fabricación y desarrollo clínico. Una de sus ventajas potenciales es que podría ser adaptable a distintas variantes o incluso a otras enfermedades genéticas vasculares.
Terapia microRNA
El equipo del profesor Andrew Baker, en Edimburgo, está explorando terapias basadas en microRNA para tratar la enfermedad vascular relacionada con ACTA2.
Esta vía busca regular la expresión genética dentro de las células del músculo liso vascular. El objetivo es reducir el remodelado vascular anormal, incluyendo el engrosamiento de las paredes de los vasos y su estrechamiento.
Actualmente, esta línea incluye trabajo con tejido vascular humano, desarrollo de modelos preclínicos, estudios previstos en ratón y preparación futura de pasos regulatorios. Es una estrategia complementaria porque podría ayudar a modificar el comportamiento de la enfermedad sin editar el ADN de forma permanente.
Más información en MiRNA
Investigación para corregir la mutación
La mutación más extendida y severa en ACTA2 es R179H. En ella, un único cambio en el gen, la sustitución del aminoácido arginina por histidina, altera la proteína alfa-actina del músculo liso. Actualmente, la investigación más avanzada en terapia génica se centra en esta mutación específica, con el objetivo de trasladar los resultados a otras mutaciones de ACTA2.
Edición génica con virus adenoasociados (AAV) y Prime Editing
Una de las líneas de investigación más avanzadas es la terapia génica basada en vectores AAV, liderada por el equipo de la Dra. Patricia Musolino (MGH).
Este enfoque utiliza vectores virales adenoasociados (AAV) para actuar sobre la causa genética del MSMDS en las células del músculo liso [5].
Los resultados preclínicos muestran:
Prevención de la enfermedad vascular
Mejora de la supervivencia
Recuperación de la función del músculo liso
Mejoras en distintos órganos, incluidos cerebro, intestino, vejiga y pulmones [6]
Se trata de una estrategia especialmente prometedora porque busca actuar sobre la causa genética de la enfermedad, y no sólo sobre sus síntomas.
Actualmente, el programa se encuentra en fase preclínica y ya ha avanzado en el proceso regulatorio previo a futuros estudios en humanos.
Terapia génica con nanopartículas lipídicas: LNP
Además de la vía con vectores virales AAV, existe otra estrategia de terapia génica en desarrollo que utiliza nanopartículas lipídicas, conocidas como LNP.
El objetivo es similar: llevar una herramienta terapéutica hasta las células del músculo liso para corregir la mutación ACTA2. La diferencia está en la forma de entrega. En lugar de utilizar un virus como vehículo, esta vía utiliza partículas lipídicas.
Las posibles ventajas de las terapias LNP son importantes: podrían permitir la redosificación, facilitar la adaptación a otras variantes de ACTA2 y hacer que, en el futuro, algunas terapias sean más escalables.
Aun así, es una plataforma más temprana y con más incertidumbre biológica, especialmente en su aplicación vascular aunque, si fuera exitosa, podría convertirse en una tecnología clave a largo plazo para enfermedades genéticas vasculares raras.
Otros equipos, como el del Dr. Eric Olson, también ha conseguido corregir la mutación ACTA2 R179H en modelos celulares y animales [7], restaurando la función del músculo liso y previniendo la dilatación de vasos sanguíneos. Este enfoque complementa los esfuerzos del equipo de la Dra. Musolino y demuestra cómo la cooperación internacional acelera el desarrollo de posibles terapias curativas para MSMDS.
EE.UU. destina más de 25 millones al desarrollo de terapias génicas para enfermedades como el msmds
El Proyecto VESSEL, denominación que recibe el desarrollo de terapias génicas para MSMDS/ACTA2 y otras enfermedades vasculares raras liderado por la Dra. Patricia Musolino, ha recibido en 2026 hasta 25,8 millones de dólares de ARPA-H, un organismo del gobierno de EE.UU cuyo objetivo es la financiación de avances biomédicos de alto impacto.
ACTA2 Alliance participa en el Comité Asesor de Pacientes de VESSEL, donde Warren Anderson, Lydia Anderson y Ángela Cas, presidenta de Qué Pupilas Más Grandes Tienes, aportan la perspectiva de las familias y de la comunidad de pacientes al desarrollo del proyecto.
La doctora Musolino explica en detalle el estado de la investigación en terapia génica para MSMDS y ACTA2 durante la conferencia internacional en Danvers, 2025.
Por qué la financiación importa ahora
El panorama de investigación ha cambiado mucho en los últimos años.
Ya no estamos en el punto de preguntarnos si es posible investigar esta enfermedad. La pregunta ahora es cómo hacer que todo avance más rápido.
Por primera vez, hay varias vías terapéuticas avanzando al mismo tiempo: desde tratamientos pensados para mejorar la calidad de vida diaria hasta estrategias dirigidas a corregir la causa genética de la enfermedad.
Y para eso, cada apoyo cuenta.
Bibliografía
Kaw, A., Majumder, S., Esparza Pinelo, J.E. et al. Immature Acta2R179C/+ smooth muscle cells cause moyamoya-like cerebrovascular lesions in mice prevented by boosting OXPHOS. Nat Commun 16, 6105 (2025).
Advances in Research - Nicotinamide Riboside, Dra. Dianna Milewicz (UTHealth) Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference.
State of the Natural History Study, Diana Tambala, Emily Da Cruz, & Benjamin Ondeck (MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference.
Advances in Research - Sapropterina, Dra. Patricia Musolino (Harvard/MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference.
Christiano R. R. Alves, Sabyasachi Das, Vijai Krishnan et al. In vivo Treatment of a Severe Vascular Disease via a Bespoke CRISPR-Cas9 Base Editor bioRxiv 2024.
Updates in gene therapy for MSMDS, Dra. Patricia Musolino (Harvard/MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference.
Qianqian Ding, PhD, Peiheng Gan, PhD, MBBS, Zhisheng Xu, PhD, Hui Li, PhD, et al. Genomic Editing of a Pathogenic Sequence Variant in ACTA2 Rescues Multisystemic Smooth Muscle Dysfunction Syndrome in Mice. Circulation, 2025.