Investigación en MSMDS:
aliviar hoy, corregir mañana
El MSMDS es una enfermedad ultra-rara con financiación muy limitada. Aun así, en los últimos años algunos laboratorios de referencia han comenzado a unir esfuerzos para:
- Observar y comprender cómo evoluciona la enfermedad.
- Aliviar los síntomas actuales y mejorar la calidad de vida
- Corregir la mutación genética y curar el MSMDS
Historia Natural del MSMDS
Observar para comprender
El equipo de la Dra. Patricia Musolino (MGH) puso en marcha en 2024 el primer estudio internacional de la historia natural del MSMDS con la intención de:
- Recolectar datos clínicos y genéticos de pacientes con MSMDS.
- Responder a preguntas clave sobre la evolución de la enfermedad.
- Identificar biomarcadores fiables para medir la progresión.
- Preparar el terreno para futuros ensayos clínicos con fármacos o terapias génicas.
Los últimos resultados del estudio fueron compartidos durante la conferencia internacional celebrada en Danvers, EE.UU, en junio de 2025:
El estudio cuenta con decenas de pacientes compartiendo datos online y más de una docena de participantes in situ que viajan cada año a Boston para someterse a las pruebas físicas. Pupilota (la de verdad) entre ellos.
Investigación para aliviar síntomas
Aunque todavía no existe un medicamento específico aprobado para el MSMDS, diferentes equipos de investigación están probando terapias que podrían fortalecer el músculo liso y reducir el riesgo de complicaciones vasculares.
Fármaco de reposicionamiento: Ribósido de nicotinamida (NR)
El NR (derivado de la vitamina B3, precursor de NAD+) ha mostrado en modelos animales:
- Reducción de mortalidad por ictus (30% → 0%)
- Protección de neuronas y mejora multisistémica [1]
Estos hallazgos impulsaron un ensayo clínico con Niagen®, un derivado de la vitamina B3 y precursor de NAD+ aprobado por la FDA para uso en estudios. La doctora Dianna Milewicz y su equipo, promotores de este estudio en fase de reclutación en Houston, también están empleando técnicas de imagen (PET) para comprobar en pacientes si este tratamiento disminuye la captación anómala de glucosa en el músculo liso vascular, un marcador de hiperactividad celular [2].
Los investigadores informan que en el ensayo utilizan Niagen® de grado clínico, diferente de los suplementos de venta libre, con diferente pureza y actividad.
Terapia molecular dirigida: Sapropterina
La sapropterina es un fármaco ya aprobado en pediatría para otras enfermedades, que el equipo de la doctora Patricia Musolino (Harvard/MGH) está explorando como posible tratamiento. De hecho, algunas familias ya han comenzado a utilizar sapropterina sin receta, siempre tras valoración y conversación con sus equipos médicos.
Identificada a través de un cribado de más de 1.500 fármacos ya aprobados, la sapropterina destacó por sus mejoras en modelos celulares, resultando en:
- Prevención de aneurismas en aorta
- Reducción de tortuosidad vascular
- Mejora del flujo sanguíneo cerebral
- Aumento de energía y vitalidad
Con estos resultados, el siguiente paso sería un estudio piloto en pacientes participantes en el estudio de historia natural del MSMDS [3]. El objetivo es pasar parte de ese grupo hacia un brazo de tratamiento para así medir los efectos del fármaco [4], y recabar datos para ampliar la literatura médica sobre sapropterina en MSMDS. El objetivo es generar más evidencia que pueda facilitar el acceso y la cobertura en el futuro.
Este estudio está siendo posible gracias a la financiación y apoyo de la Fundación de la familia Belànger, inspirada en Canadá por otra de las niñas afectadas con Síndrome Multisistémico de Disfunción del Músculo Liso.
Terapia inhibitoria sRNA
En este modelo de terapia, un tipo de ARN dirigido busca bloquear actividad genética dañina y mejorar el comportamiento anómalo de las células del músculo liso.
Este tipo de enfoque ya se utiliza en otros contextos de enfermedad vascular humana, lo que lo convierte en una vía especialmente interesante para el futuro desarrollo traslacional.
Actualmente se está trabajando en pruebas con tejido vascular humano, estudios en ratón y posibles vías de fabricación y desarrollo clínico. Una de sus ventajas potenciales es que podría ser adaptable a distintas variantes o incluso a otras enfermedades genéticas vasculares.
Investigación para corregir la mutación
Si bien todas las variantes de ACTA2 asociadas al MSMDS presentan complicaciones graves, la mutación más extendida y también la más severa es R179H. En ella, un único cambio en el gen, la sustitución del aminoácido arginina por histidina, altera la proteína alfa-actina del músculo liso. Este fallo impide que las fibras musculares funcionen correctamente, lo que se traduce en la disfunción multisistémica característica de la enfermedad.
Actualmente, la investigación más avanzada en terapia génica se centra en esta mutación específica:
Edición génica con virus adenoasociados (AAV) y Prime Editing
Liderada por el equipo de la Dra. Musolino, esta terapia busca introducir una copia sana del gen ACTA2 en las células del músculo liso mediante vectores virales de nueva generación [5].
En laboratorio, la terapia genética previene la enfermedad vascular y la muerte temprana [6], entre otras mejoras.
Los resultados son tan prometedores que actualmente el estudio se encuentra en fase pre-clínica: en marzo de 2025, el equipo investigador y la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.UU. (FDA) tuvieron la reunión Pre-IND, el paso previo a la solicitud de ensayos clínicos con humanos.
Terapia génica con nanopartículas lipídicas: LNP
Además de la vía con vectores virales AAV, existe otra estrategia de terapia génica en desarrollo que utiliza nanopartículas lipídicas, conocidas como LNP.
El objetivo es similar: llevar una herramienta terapéutica hasta las células del músculo liso para corregir la mutación ACTA2. La diferencia está en la forma de entrega. En lugar de utilizar un virus como vehículo, esta vía utiliza partículas lipídicas.
Las posibles ventajas de las terapias LNP son importantes: podrían permitir la redosificación, facilitar la adaptación a otras variantes de ACTA2 y hacer que, en el futuro, algunas terapias sean más escalables.
Aun así, es una plataforma más temprana y con más incertidumbre biológica, especialmente en su aplicación vascular aunque, si fuera exitosa, podría convertirse en una tecnología clave a largo plazo para enfermedades genéticas vasculares raras.
VIDEO: Terapias génicas en desarrollo
Otros equipos, como el del Dr. Eric Olson, también ha conseguido corregir la mutación ACTA2 R179H en modelos celulares y animales [7], restaurando la función del músculo liso y previniendo la dilatación de vasos sanguíneos. Este enfoque complementa los esfuerzos del equipo de la Dra. Musolino y demuestra cómo la cooperación internacional acelera el desarrollo de posibles terapias curativas para MSMDS.
El panorama de investigación en MSMDS y ACTA2 ha cambiado mucho en muy pocos años.
Por qué la financiación importa ahora
Ya no estamos en el punto de preguntarnos si es posible investigar esta enfermedad. La pregunta ahora es cómo hacer que todo avance más rápido.
Muchas de estas investigaciones necesitan:
- estudios preclínicos;
- fabricación de vectores o compuestos;
- preparación regulatoria;
- coordinación de ensayos clínicos;
- seguimiento de pacientes a largo plazo;
- personal científico dedicado;
- análisis de biomarcadores y datos clínicos.
Por primera vez, hay varias vías terapéuticas avanzando al mismo tiempo: desde tratamientos pensados para mejorar la calidad de vida diaria hasta estrategias dirigidas a corregir la causa genética de la enfermedad.
Y para eso, cada apoyo cuenta.
El MSMDS es ultra‑raro.
Eso significa poco interés comercial y que sean las propias familias quienes tienen que empujar para que la investigación no se detenga.
Pero también significa que cada dato, cada muestra, cada paciente incluido en un estudio y cada donación pueden tener un impacto enorme.
Hoy existen líneas reales de investigación.
Existen equipos trabajando.
Existen familias organizadas.
Y existe una oportunidad que hace solo unos años parecía mucho más lejana.
Con tu ayuda, podemos seguir acercando estos proyectos a lo que de verdad necesitamos: tratamientos que mejoren la vida de nuestros hijos y, algún día, una cura para el MSMDS.
Bibliografía
Kaw, A., Majumder, S., Esparza Pinelo, J.E. et al. Immature Acta2R179C/+ smooth muscle cells cause moyamoya-like cerebrovascular lesions in mice prevented by boosting OXPHOS. Nat Commun 16, 6105 (2025). https://www.nature.com/articles/s41467-025-61042-3
Advances in Research - Nicotinamide Riboside, Dra. Dianna Milewicz (UTHealth) Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference. https://youtu.be/d27pokXpNxs?si=28vYt8WMRt35_mRO&t=1619
State of the Natural History Study, Diana Tambala, Emily Da Cruz, & Benjamin Ondeck (MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference. https://www.youtube.com/watch?v=s1fibSP-l78&list=PL9i5mdmWtAp4VhC76CV1OJ2WJNtnNXME7&index=16
Advances in Research - Sapropterina, Dra. Patricia Musolino (Harvard/MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference. athttps://youtu.be/BrDWPV5iyiI?si=p_Ewq1_taWdoeirM&t=1347
Christiano R. R. Alves, Sabyasachi Das, Vijai Krishnan et al. In vivo Treatment of a Severe Vascular Disease via a Bespoke CRISPR-Cas9 Base Editor bioRxiv 2024
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.11.621817v1
Updates in gene therapy for MSMDS, Dra. Patricia Musolino (Harvard/MGH). Presented in: 2025 ACTA2 Alliance / MSMDS Family & Research Conference. https://youtu.be/BrDWPV5iyiI?si=2gjvbxwcQ8ZH6U07&t=1865
Qianqian Ding, PhD, Peiheng Gan, PhD, MBBS, Zhisheng Xu, PhD, Hui Li, PhD, et al. Genomic Editing of a Pathogenic Sequence Variant in ACTA2 Rescues Multisystemic Smooth Muscle Dysfunction Syndrome in Mice. Circulation, 2025.
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074218